представяне на продукта
| Флуороцитозин Основна информация |
| Общ преглед Механизъм на действие и резистентност Фармакокинетика и дозировка Токсичност и странични ефекти Референции |
| Име на продукта: | Флуороцитозин |
| Синоними: | 4-амино-5-флуоро-2(1h)-пиримидинон;4-амино-5-флуоро-2(1H)-пирмидинон;{{10} }флуороцистозин;5-флуороцитозин;5-флуоро-цитозин;флуоцитозин;4-амино-5-флуоро-2(1H)-пиримидин, флуцитозин, {{19} }FC;5-Флуороцитозин 98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| МФ%3а | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Продуктови категории: | Нуклеотиди и нуклеозиди; Противогъбични средства за изследователска и експериментална употреба; Биохимия; Химически реагенти за фармакологични изследвания; Нуклеозиди, нуклеотиди и сродни реагенти; Пиримидинови серии; Фенилоцетна киселина; кетон; Нуклеинови киселини; Основи и сродни реагенти; Нуклеотиди; нес ;Хетероцикли;ПИРИМИДИН;Пиридини, пиримидини, пурини и птередини;API;амин |кетон| алкил флуор; ГЛЮКОТРОЛ; Противораков; 2022-85-7 |
| Mol файл: | %7б%7б0%7д%7д.мол |
 |
|
| Химични свойства на флуороцитозина |
| Точка на топене | 298-300 градуса (дек.) (осветено) |
| плътност | 1.3990 (приблизителна оценка) |
| налягане на парите | 0Pa при 25 градуса |
| температура на съхранение | 2-8 степен |
| разтворимост | Умерено разтворим във вода, слабо разтворим в етанол (96 процента) |
| форма | Кристален прах |
| пка | 3.26 (при 25 градуса) |
| цвят | Бяло до почти бяло |
| Разтворимост във вода | 1,5g/100mL (25 ºC) |
| Чувствителен | Светлочувствителен |
| Мерк | 14,4125 |
| БРН | 127285 |
| BCS клас | 1 |
| Стабилност: | Светлочувствителен |
| ИнЧИКей | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| ЛогП | -1.36 при 22,1 градуса и pH6.4-6.9 |
| Константа на дисоциация | 2.74-10.71 при 21,4 градуса |
| Референция на база данни на CAS | 2022-85-7(справка на CAS база данни) |
| Информация за безопасност |
| Кодове за опасност | Xn,T,Xi |
| Изявления за риска | 40-36/37/38-63 |
| Изявления за безопасност | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Германия | 2 |
| РТЕКС | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Бележка за опасност | Токсичен/чувствителен към светлина |
| Клас на опасност | ДРАЗНЕЩ, СВЕТЛОЧУВСТВИТЕЛЕН |
| HS код | 29335990 |
| Данни за опасни вещества | 2022-85-7(Данни за опасни вещества) |
| токсичност | LD50 in mice (mg/kg): >2000 устно и подкожно; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| Информация за MSDS |
| Доставчик | език |
|---|---|
| 2-Хидрокси-4-амино-5-флуоропиримидин | Английски |
| Сигма Олдрич | Английски |
| АКРОС | Английски |
| АЛФА | Английски |
| Използване и синтез на флуороцитозин |
| Преглед | Флуорираният пиримидин, 5-флуцитозин (флуороцитозин; 5-FC, фиг. 1), първоначално е разработен като потенциален противораков агент, но не е достатъчно ефективен в областта на химиотерапията на рака[1]. По-късно 5-FC се оказа активен при експериментална кандидоза и криптококоза при мишки[2]и се използва за лечение на човешки инфекции[3]. В допълнение към активността си срещу Candida и Cryptococcus, 5-FC има и инхибиторна активност срещу гъбичките, причиняващи хромобластомикоза[4]; той обаче е неефективен срещу инфекции, причинени от нишковидни гъби. 5-FC има високо разпространение на първична резистентност при много гъбични видове. Поради тази първична резистентност, 5-FC се използва главно в комбинация с други противогъбични средства (предимно амфотерицин B, AmB) и наскоро беше изследван в комбинация с други агенти, включително флуконазол (FLU), кетоконазол (KTZ), итраконазол (ITRA), вориконазол (VORI) и ехинокандини (напр. микафунгин, MICA и каспофунгин, CAS). Използва се само рядко като самостоятелно средство. Флуцитозин (5-FC) е синтетично антимикотично съединение, синтезирано за първи път през 1957 г. Той няма присъщ противогъбичен капацитет, но след като бъде поет от чувствителните гъбични клетки, се превръща в 5-флуороурацил ( 5-FU), който допълнително се превръща в метаболити, които инхибират синтеза на РНК и ДНК на гъбичките. Монотерапията с 5-FC е ограничена поради честото развитие на резистентност. В комбинация с амфотерицин B 5-FC може да се използва за лечение на тежки системни микози, като криптококоза, кандидоза, хромобластомикоза и аспергилоза.  Фигура 1 химическата структура на флуороцитозина |
| Механизъм на действие и устойчивост | 5-FC е най-активен срещу дрожди, включително Candida, Torulopsis и Cryptococcus spp., както и срещу дематични гъбички, причиняващи хромомикоза (Phialophora и Cladosporium spp.) и Aspergillus spp.[5]MIC на {{0}}FC варират от 0.1 до 0,25 mg/L за тези видове гъбички. При Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii и Blastomyces dermatitidis, MIC варират от 100 до 1000 mg/L.14 5-FC е активен и срещу някои протозои, включително Acanthamoeba culbertsoni както in vitro, така и in vivo и Leishmania spp. при пациенти.[5] Антимикотичната активност на 5-FC е резултат от бързото му превръщане в 5-флуороурацил (5-FU) от ензима цитозин дезаминаза в податливите гъбични клетки. Има два включени механизма, чрез които 5-флуороурацил упражнява своята противогъбична активност. Първият механизъм включва превръщането на 5-флуороурацил чрез 5-флуороуридин монофосфат (FUMP) и 5-флуороуридин дифосфат (FUDP) в 5-флуороуридин трифосфат (FUTP)[6]. FUTP се включва допълнително в гъбична РНК на мястото на уридиловата киселина; това променя аминоацилирането на tRNA, нарушава аминокиселинния пул и инхибира протеиновия синтез[6]. Вторият механизъм е метаболизирането на 5-FU в 5-флуородезоксиуридин монофосфат (FdUMP) от уридин монофосфат пирофосфорилаза[6]. FdUMP е мощен инхибитор на тимидилат синтазата, която е ключов ензим, участващ в синтеза на ДНК и ядреното делене[7]. По този начин 5-FC действа, като пречи на метаболизма на пиримидина и протеиновия синтез в гъбичната клетка. Тази активност води до клетъчен лизис и смърт. Възникването на резистентност при употребата на 5-FC е широко описано и изключва използването на 5-FC като самостоятелно средство[8, 10]Могат да се разграничат два основни механизма на резистентност: (i) определени мутации могат да доведат до дефицит на ензимите, необходими за клетъчния транспорт и усвояването на 5-FC или за неговия метаболизъм (т.е. цитозин пермеаза, уридин монофосфат пирофосфорилаза или цитозин деаминаза );[9,11](ii) резистентността може да е резултат от повишен синтез на пиримидини, които се конкурират с флуорираните антиметаболити на 5-FC и по този начин намаляват неговата антимикотична активност.[9]Доказано е, че дефектната уридин монофосфат пирофосфорилаза е най-често срещаният тип придобита 5-FC резистентност в гъбични клетки.[12]Normark & Schönebeck съобщават, че могат да бъдат разпознати два различни фенотипа на 5-FC-резистентни щамове:[10]щамове на резистентност фенотип клас 1 не се влияят от 5-FC при високи концентрации (това са напълно (присъщо) резистентни щамове), докато тези от клас 2 са податливи на 5-FC при ниски концентрации, но, след дълго излагане на 5-FC (дори при високи концентрации) се развива резистентност (за тях се казва, че са частично резистентни или са придобили резистентност). Развитието на резистентност в последните щамове вероятно е резултат от селекция на нечувствителни мутанти, което води до вторична резистентна популация.[9] Честотата на резистентност към 5-FC варира между видовете.20 До 7–8% от присъщо резистентните щамове се откриват сред изолати на C. albicans, неспецифизирана кандида и Torulopsis glabrata преди третиране. При C. neoformans честотата на резистентност е по-ниска (1–2%), но при Candida spp. различен от C. albicans е 22%, поради преобладаването на обикновено по-малко чувствителни видове като Candida tropicalis и Candida krusei[13]. Точната честота на първичната резистентност към 5-FC не е ясна. Различни изследователи съобщават за проценти, вариращи между 8% и 44% за Candida spp[14]. Възможните фактори, допринасящи за този широк диапазон, включват използваните методи за чувствителност, локални фактори, включващи употребата на противогъбични средства и разлики в разпространението на различните Candida spp.[14]. |
| Фармакокинетика и дозировка | 5-FC се абсорбира много бързо и почти напълно: 76–89% е бионаличен след перорално приложение.[16]При пациенти с нормална бъбречна функция пиковите концентрации се достигат в серума и други телесни течности в рамките на 1-2 часа.[15, 16]. 5-FC прониква добре в повечето части на тялото, включително цереброспиналните, стъкловидните и перитонеалните течности, както и във възпалени стави, тъй като е малък и силно водоразтворим и не се свързва в голяма степен със серумните протеини[15-17]. 5-FC се елиминира главно от бъбреците и плазменият клирънс на лекарството е тясно свързан с креатининовия клирънс[15, 17]. 5-FC се метаболизира минимално в черния дроб. Бъбречното елиминиране е чрез гломерулна филтрация; не се извършва тубулна резорбция или секреция. Полуживотът на 5-FC е около 3–4 часа при пациенти с нормална бъбречна функция, но може да бъде удължен до 85 часа при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.[12, 16, 18]Бъбречната недостатъчност променя 5-ФК фармакокинетиката, тъй като забавя абсорбцията, удължава серумния полуживот и намалява клирънса[15]. Привидният обем на разпределение на 5-FC се доближава до този на общата телесна вода и не се променя от бъбречна недостатъчност. Дозата трябва да се коригира при пациенти с бъбречно увреждане. Направени са различни препоръки[15-18]. Daneshmend & Warnock предложиха следните насоки за прилагане на 5-FC при пациенти с бъбречна недостатъчност.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, трябва да се използва стандартна доза от 37,5 mg/kg на всеки 6 часа. Ако креатининовият клирънс е между 20 и 40 ml/min, препоръчителната доза е 37,5 mg/kg на всеки 12 часа. При пациенти с креатининов клирънс от<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Токсичност и странични ефекти | 5-Известно е, че FC има някои сравнително незначителни странични ефекти, като гадене, повръщане и диария, има и по-тежки странични ефекти, включително хепатотоксичност и потискане на костния мозък. Стомашно-чревните странични ефекти, най-честите и най-малко вредните странични ефекти, свързани с 5-FC лечението, включват гадене, диария и понякога повръщане и дифузна коремна болка. Те се срещат при приблизително 6% от пациентите, лекувани с 5-FC[18]. Въпреки че тези нежелани реакции обикновено не са тежки; са докладвани два случая на улцерозен колит и перфорация на червата[19]. Хепатотоксичност може да възникне по време на лечение с 5-FC. В повечето случаи това включва повишаване на серумните концентрации на трансаминазите и алкалната фосфатаза[20]. Честотата на хепатотоксичност е между 0 и 25%[20]. Най-тежката токсичност, свързана с лечението с 5-FC, е потискането на костния мозък. Има няколко съобщения за сериозна или животозастрашаваща левкоцитопения, тромбоцитопения и/или панцитопения[21-23]. Механизмът на токсичност на 5-FC все още не е напълно разбран. Вероятно някои от страничните ефекти, причинени от 5-FC, например хепатотоксичност и потискане на костния мозък, са зависими от дозата, въпреки че не всички доклади подкрепят тази теория. Освен това се предполага, че превръщането на 5-FC в определени метаболити, особено 5-FU, може да бъде един от механизмите за развитие на 5-FC-свързана токсичност. |
| Препратки |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Флуорирани пиримидини, нов клас инхибиторни на тумори съединения. Природа 1957; 179 (4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Химиотерапевтична активност на 5-флуороцитозина. Антимикробни агенти Chemother 1963; 161: 566-568 Tassel D, Madoff MA. Лечение на Candida сепсис и Cryptococcus менингит с 5-флуороцитозин. Нов противогъбичен агент. JAMA 1968; 206 (4): 830–832 Бенсън JM, Nahata MC. Клинична употреба на системни противогъбични средства. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). флуцитозин. В противогъбична химиотерапия, (Speller, DCE, Ed.), стр. 35–106. Уайли, Чичестър. Waldorf AR, Polak A. Механизми на действие на 5-флуороцитозина. Антимикробни агенти Chemother 1983; 23 (1): 79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Начин на действие на 5-флуороцитозина. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Начин на действие на 5-флуороцитозина и механизми на резистентност. Химиотерапия 21, 113–30. Полак, А. (1977). 5-Текущо състояние на флуороцитозина със специални препратки към начина на действие и лекарствената резистентност. Принос към микробиологията и имунологията 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). In vitro изследвания на резистентност към 5-флуороцитозин при Candida albicans и Torulopsis glabrata. Антимикробни агенти и химиотерапия 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Изолиране и характеризиране на резистентни на флуоропиримидин мутанти в два вида Candida. Анали на Нюйоркската академия на науките 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). Развиваща се роля на флуцитозин при имунокомпрометирани пациенти: нови прозрения за безопасността, фармакокинетиката и противогъбичната терапия. Клинични инфекциозни заболявания 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Стратегии за лечение на системни гъбични инфекции. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). По-стари лекарства. В Химиотерапия за гъбични заболявания, (Ryley, JF, Ed.), стр. 439–54. Springer-Verlag, Берлин. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Клинична фармакокинетика на системни противогъбични лекарства. Клинична фармакокинетика 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Кинетика на флуцитозин при пациенти с нормална и увредена бъбречна функция. Клинична фармакология и терапия 24, 333–42. Блок, Е. Р., Бенет, Д. Е., Ливоти, Л. Г., Клайн, В. Дж., Макгрегър, Р. Р. и Хендерсън, Л. (1974 г.). Флуцитозин и амфотерицин В: хемодиализни ефекти върху плазмената концентрация и клирънс. Изследвания върху човека. Анали на вътрешната медицина 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Фармакокинетични проучвания на пероралния антимикотичен агент 5-флуороцитозин при индивиди с нормална и увредена бъбречна функция. Химиотерапия 18, 321–36. Benson, JM & Nahata, MC (1988). Клинична употреба на системни противогъбични средства. Клинична фармация 7, 424–38. Bennet, JE (1977). флуцитозин. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Токсичност на костния мозък, свързана с 5-терапия с флуороцитозин. Антимикробни агенти и химиотерапия 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL и др. (1970 г.). Тежка кандидоза, свързана с дисплазия на тимуса, IgA дефицит и плазмени антилимфоцитни ефекти. Педиатрия 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Фатална апластична анемия в резултат на флуцитозин. Вестник на Американската медицинска асоциация 228, 1573 г. |
| Описание | 5-Флуороцитозин (5-FC), флуориран аналог на пиримидин, е синтетично антимикотично пролекарство, което се превръща от цитозин деаминазата в 5-флуороурацил. 5-Флуороурацилът, широко използвано цитотоксично лекарство, се метаболизира допълнително до флуорирани рибо- и дезоксирибонуклеотиди, което води до инхибиране на синтеза на ДНК и протеини, което има множество ефекти, включително инхибиране наКандидавидове иC. неоформаниинфекции и цитотоксичност спрямо раковите клетки. В комбинация с ретровирусен репликиращ вектор, носещ ген, активиращ пролекарство цитозин деаминаза, 5-FC е доказано, че селективно елиминира CT26 и Tu-2449 туморни клеткиинвитро(ИНТЕГРАЛНА СХЕМА50s=4.2 и 1,5 μM, съответно) и за значително подобряване на преживяемостта и намаляване на размера на тумора (при доза от 500 mg/kg) в два различни модела на сингенен миши глиом. |
| Химични свойства | Бяло кристално твърдо вещество |
| Инициатор | Ancobon, Roche, САЩ, 1972 г |
| Употреби | 5-FC е токсичен противогъбичен/антимикробен агент |
| Употреби | 5-Флуороцитозинът действа като антидиабетно, противогъбично и антимикробно средство. Полезен е за лечение на сериозни инфекции, възникващи поради чувствителни щамове на Candida или Cryptococcus neoformans и хромомикоза. Освен това, той се използва в проучвания върху биосинтеза на TMP. |
| Определение | ChEBI: Флуцитозинът е органофлуорно съединение, което е цитозин, който е заместен в позиция 5 с флуор. Предлекарство на противогъбичния 5-флуороурацил, използва се за лечение на системни гъбични инфекции. Има роля като пролекарство. Това е органофлуорно съединение, пиримидон, аминопиримидин, нуклеозиден аналог и пиримидин противогъбично лекарство. Той е функционално свързан с цитозин. |
| Показания | Флуцитозин (Ancobon) е синтетичен, флуориран пиримидин, който е структурно свързан с флуороурацил (FU) и флоксуридин. Може да бъде фунгистатично и фунгицидно. Въпреки че се използва по-често при лечение на системни инфекции, причинени от Candida и Cryptococcus, дерматологичните показания могат да включват инфекции, дължащи се на хромомикоза, споротрихоза, видове Cladosporium и Sporothrix. Като цяло е неефективен срещу видовете Aspergillus. |
| Производствен процес | Приготвянето на 5-флуороурацил е дадено под „Флуороурацил“. Както е описано в патент на САЩ 3,040,026, 5-флуороурацил след това се подлага на следните стъпки, за да се получи флуцитозин. Стъпка 1: 2,4-дихлоро-5-флуоропиримидин - Смес от 104 грама (0,8 mol) 5-флуороурацил, 1472 грама (9,6 mol) фосфорен оксихлорид и 166 грама (1.37 мола) диметиланилин се разбърква под обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура, фосфорният оксихлорид се отстранява чрез дестилация при 18 до 22 mm и 22 градуса до 37 градуса. След това остатъкът се излива в енергично разбърквана смес от 500 ml етер и 500 g лед. След отделяне на етерния слой, водният слой се екстрахира с 500 ml, след това с 200 ml етер. Обединените етерни фракции се сушат над натриев сулфат, филтруват се и етерът се отстранява чрез вакуумна дестилация при 10 градуса до 22 градуса. Остатъкът, жълто твърдо вещество, топящо се при 37 градуса до 38 градуса, тежи 120 грама, което съответства на 90% добив. Вакуумната дестилация на 115 грама от този материал при 74 градуса до 80 градуса (16 mm) дава 108 грама бяло твърдо вещество, топящо се при 38 градуса до 39 градуса, съответстващо на 84,5% добив. Стъпка 2: 2-Хлоро-4-Амино-5-Флуоропиримидин - Към разтвор от 10.0 грама (0.{{27} }6 mol) от 2,4-дихлоро-5-флуоропиримидин в 100 ml етанол, 25 ml концентриран воден разтвор на амоняк се добавят бавно. Получава се леко опалесциращ разтвор. Температурата постепенно се повишава до 35 градуса. След това разтворът се охлажда в лед до 18 градуса и след това остава под 30 градуса. След три часа титруването на Volhard показа, че 0,0545 mol хлор присъства в йонна форма. Съхраняването в хладилник за една нощ води до известна кристализация на амониев хлорид. Бяла утайка, получена от изпаряването на реакционната смес при 40 градуса, се суспендира със 75 ml вода, филтрува се и се промива без хлорид. След сушене във вакуум, продуктът се стопи при 196,5 градуса до 197,5 градуса, добив 6,44 грама. Изпаряването на матерните луги дава втора реколта от 0,38 грама, повишавайки общия добив до 6,82 грама (79,3%). Стъпка 3: 5-Флуороцитозин - Суспензия от 34.0 грама (0.231 mol) 2-хлоро-4- амино-5-флуоропиримидин в 231 ml концентрирана солна киселина се нагрява във водна баня при 93 градуса до 95 градуса за 125 минути. Реакцията се проследява с помощта на ултравиолетова спектрофотометрия, като се използва абсорбцията при 245, 285 и 300 mμ като ориентир. Абсорбцията при 300 mμ се повишава до максимум след 120 минути и след това леко спада. Бистрият разтвор се охлажда до 25 градуса в ледена баня, след което се изпарява до сухо под вакуум при 40 градуса. След разбъркване с вода три пъти и повторно изпаряване, остатъкът се разтваря в 100 милилитра вода. Към този разтвор, охладен в лед, се добавят на капки 29 ml концентриран амоняк. Получената утайка се филтрува, промива се от хлорид с вода, след това с алкохол и етер. След сушене във вакуум при 65 градуса, продуктът тежи 22,3 грама. Допълнителни 6,35 грама се получават чрез изпаряване на матерната луга, като по този начин се получават общо 28,65 грама (96,0%). |
| Име на марката | Анкобон (Валеант). |
| Терапевтична функция | противогъбични |
| Антимикробна активност | Спектърът на действие е ограничен до Candida spp., Cryptococcus spp. и някои гъбички, причиняващи хромобластомикоза. |
| Придобита резистентност | Около 2–3 от Candida spp. изолатите (повече в някои центрове) са резистентни преди началото на лечението и може да се развие резистентност по време на лечението. Най-честата причина за резистентност изглежда е загубата на ензима уридин монофосфат пирофосфорилаза. |
| Фармацевтични приложения | Синтетичен флуориран пиримидин, наличен за интравенозна инфузия или перорално приложение. |
| Биохимични/физиолични действия | Нуклеозиден аналог, който има противогъбични действия. 5-FC се дезаминира от цитозин деаминаза до продукт 5-флуороурацил, което води до неправилно кодиране на РНК. 5-Флуороцитозинът инхибира синтеза на ДНК и РНК и пречи на синтеза на рибозомни протеини. |
| Механизъм на действие | Флуцитозин (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) е флуориран пиримидинов аналог на цитозина, който първоначално е бил синтезиран за възможна употреба като антинеопластичен агент. Показан е само за лечение на сериозни системни инфекции, причинени от чувствителни щамове на Candida и Cryptococcus spp. Механизмът на действие на 5-fluorocytosine (5-FC) е проучен подробно. Лекарството навлиза в гъбична клетка чрез активен транспорт на АТФази, които обикновено транспортират пиримидини. След като влезе в клетката, 5-флуороцитозинът се дезаминира в реакция, катализирана от цитозин деаминаза, за да се получи 5-флуороурацил (5-FU). 5-Флуороурацилът е активният метаболит на лекарството.5-Флуороурацилът влиза в пътищата както на рибонуклеотидния, така и на дезоксирибонуклеотидния синтез. Флуорорибонуклеотидтрифосфатите се включват в РНК, причинявайки неправилен синтез на РНК. Този път причинява клетъчна смърт. В серията дезоксирибонуклеотиди, 5-флуородезоксиуридинмонофосфат (F-dUMP) се свързва с 5,10-метилентетрахидрофолиева киселина, прекъсвайки едновъглеродния пул субстрат, който захранва синтеза на тимидилат. Следователно синтезът на ДНК е блокиран. |
| Фармакология | 5-FC се абсорбира добре през устата, с повече от 90% бионаличност. Серумният полуживот е 3 до 5 часа, като серумните нива достигат пик 4 до 6 часа след единична доза. Лекарството се разпределя широко в телесните течности, като нивата на цереброспиналната течност са 60 до 80% от серумните нива. Лекарството също прониква добре в урината, водната течност и бронхиалните секрети. Минималното свързване със серумния протеин позволява повече от 90% от всяка доза да се екскретира в урината; необходимо е значително намаляване на дозата при наличие на бъбречно увреждане. 5-FC може да се отстрани както чрез хемодиализа, така и чрез перитонеална диализа. 5-Превръщането на FC в токсични метаболити може да настъпи в клетките на бозайниците в ограничена степен, което обяснява 5-FC токсичността. |
| Фармакокинетика | Орална абсорбция: Пълна Cмакс25 mg/kg 6-перорално на час: 70–80 mg/L след 1–2 часа Плазмен полуживот: 3–6 часа Обем на разпределение: 0.7–1 L/kg Свързване с плазмените протеини c. 12% Абсорбцията е по-бавна при хора с увредена бъбречна функция, но пиковите концентрации са по-високи. Нивата в CSF са около 75% от едновременната серумна концентрация. Повече от 90% от дозата флуцитозин се екскретира в урината в непроменена форма. Серумният полуживот е много по-дълъг при бъбречна недостатъчност, което налага промяна на режима на дозиране: при пациенти с креатининов клирънс под 40 ml/min интервалът на дозиране трябва да се удвои до 12 часа; при тежка бъбречна недостатъчност интервалът на дозиране трябва допълнително да се увеличи до веднъж дневно или по-малко, въз основа на честите измервания на серумната концентрация на лекарството. |
| Клинична употреба | Флуцитозинът има значителна противогъбична активност срещу C. albicans, други Candida spp., C. neoformans и гъбичните организми, отговорни за хромомикозата. Не се счита за лекарство по избор за тези гъбични инфекции, 5-FC остава полезен като част от комбинираната терапия за системна кандидоза и криптококов менингит и като алтернативно лекарство за хромомикоза. Когато се използва като монотерапия, резистентността и клиничният неуспех са чести. Потенциалните механизми за лекарствена резистентност включват намалена пропускливост на гъбичната клетъчна мембрана и намалени нива на гъбична цитозин деаминаза. Комбинираната терапия с амфотерицин B и флуцитозин при лечението на криптококов менингит и дълбоко вкоренени Candida инфекции, като септичен артрит и менингит, позволява намалено дозиране на амфотерицин B и предотвратява появата на 5-FC резистентност. Когато се използват по-високи дози амфотерицин В, комбинираната терапия с 5-FC не дава допълнителна клинична полза, освен при лечението на Candida ендофталмит, където тъканното проникване остава проблематично. |
| Клинична употреба | Кандидоза (в комбинация с амфотерицин В или флуконазол) Криптококоза (в комбинация с амфотерицин В или флуконазол) Проследяването на концентрациите на флуцитозин е желателно при всички пациенти и задължително при тези с бъбречно увреждане. |
| Странични ефекти | Гадене, повръщане, коремна болка и диария са чести. Сериозните нежелани реакции включват миелосупресия и чернодробна токсичност; те се появяват по-често, когато серумните концентрации надвишават 100 mg/L. Нефротоксичните ефекти на амфотерицин В могат да доведат до повишени концентрации на флуцитозин в кръвта и нивата на последното лекарство трябва да се наблюдават, когато тези съединения се прилагат заедно. Когато 5-FC се предписва самостоятелно на пациенти с нормална бъбречна функция, могат да възникнат кожен обрив, епигастрален дистрес, диария и повишаване на чернодробните ензими. |
| Синтез | Флуцитозин, 5-флуороцитозин (35.4.4), се синтезира от флуороурацил (30.1.3.3). Флуороурацилът взаимодейства с фосфорен оксихлорид в диметиланилин, за да се получи 2,4-дихлоро-5-флуоропиримидин (35.4.2), който взаимодейства с амоняк, за да се получи продукт, заместен с хлор на четвъртата позиция на пиримидиновия пръстен —4-амино- 2-хлоро-5-флуоропиримидин (35.4.3). Хидролизата на хлоровиниловия фрагмент на това съединение в разтвор на солна киселина дава желания флуцитозин. Алтернативен начин за синтез се състои в получаване на флуцитозин от прекурсор на флуороурацил — 5-флуоро-2-метилтиоурацил (30.1.3.2), като се използва донякъде аналогична схема. Обработването на 5-флуоро-2-метилтиоурацил (30.1.3.2) с фосфорен пентахлорид дава 4-хлоро-5-флуоро-2-метилтиопиримидин (35.4.5), който при взаимодействие с амоний се трансформира в 4-амино-5-флуоро-2-метилтиопиримидин (35.4.6). Хидролизата на метилтиовиниловия фрагмент с използване на концентрирана бромоводородна киселина дава желания флуцитозин.  |
| Лекарствени взаимодействия | Потенциално опасни взаимодействия с други лекарства Цитарабин: концентрацията на флуцитозин вероятно е намалена. |
| Метаболизъм | Самият флуцитозин не е цитотоксичен, а по-скоро е пролекарство, което се поема от гъбичките и се метаболизира до 5-флуороурацил (5-FU) от гъбична цитидин деаминаза. След това 5-FU се превръща в 5-флуородезоксиуридин, който като инхибитор на тимидилат синтазата пречи както на протеиновата, така и на РНК биосинтезата. 5-Флуороурацилът е цитотоксичен и се използва при химиотерапия на рак. Човешките клетки не съдържат цитозин деаминаза и следователно не превръщат флуцитозин в 5-FU. Някои чревни микроорганизми обаче превръщат лекарството в 5-FU, така че токсичността при хората е резултат от този метаболизъм. |
| Продукти и суровини за получаване на флуороцитозин |
| Сурови материали | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Фосфорен оксихлорид |
| Продукти за приготвяне | 2',3'-Ди-О-ацетил-5'-деокси-5-фулуро-D-цитидин |
Популярни тагове: флуороцитозин, Китай флуороцитозин производители, доставчици, фабрика
Един чифт: Дифенил сулфон
Следваща: Метансулфонов анхидрид
Може да харесаш също
Изпрати запитване
