Продукти

Начало / Продукти/ Биохимично инженерство / Нуклеозидни лекарства

5-Флуороурацил

представяне на продукта

5-Основна информация за флуороурацил

Антиметаболит Фармакокинетика Показания Лекарствено взаимодействие Странични реакции и предпазни мерки Флуорофур Химично свойство Употреби Методи на производство

Име на продукта:	5-Флуороурацил
Синоними:	[180]-5-Флуороурацил; 2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион, 5-флуоро-;2,4-диоксо-5-флуоропиримидин;3h)-пиримидиндион,{ {14}}флуоро-4(1h;5-фарацил;5-флуорацил;флуороплекс;флуоро-урацил
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Продуктови категории:	Инхибитори; Противоракови вещества; Нуклеотиди и нуклеозиди; Биохимия; Химични реактиви за фармакологични изследвания; Нуклеобази и техни аналози; ПИРИМИДИН; Фармацевтични суровини; Хетероцикли; Пиридини, пиримидини, пурини и птередини; Фенилоцетна киселина; Нуклеозиди, нуклеотиди Свързани реагенти; Нуклеинови киселини; Основи и свързани реагенти; Tegafur Carmofur; нуклеотиди; API's; Antitumour; междинни продукти и фини химикали; фармацевтични продукти; фармацевтични междинни продукти; инхибитор; метаболити и примеси, нуклеотиди, основи и свързани реагенти, фармацевтични продукти, междинни химикали; }
Mol файл:	51-21-8.mol

5-Химични свойства на флуороурацил

Точка на топене	282-286 градуса (дек.) (осветено)
Точка на кипене	{{0}} градуса /0,1 mmHg
плътност	1,4593 (приблизителна оценка)
температура на съхранение	2-8 степен
разтворимост	H₂O: 10 mg/mL, бистър
форма	прах
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Несигурно);3.0±0.1(H2O) (Несигурно)
цвят	бяло
PH	4.3-5.3 (10g/l, H2O, 20 градуса )
Разтворимост във вода	12.2 g/L 20 ºC
Чувствителен	Въздушно чувствителен
Мерк	14,4181
BRN	127172
Стабилност:	Стабилен. Чувствителен към светлина. Запалим. Несъвместим със силни окислители, силни основи.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Референция на база данни на CAS	51-21-8(справка на база данни на CAS)
Справочник по химия на NIST	2,4-пиримидиндион, 5-флуоро-(51-21-8)
IARC	3 (том 26, допълнение 7) 1987 г
EPA Система за регистриране на вещества	5-Флуороурацил (51-21-8)

Информация за безопасност

Кодове за опасност	Xn,T,C,Xi
Изявления за риска	22-20/21/22-52-25
Изявления за безопасност	36-36/37-36/37/39-22-45-26
РИДАДР	UN 2811 6.1/PG 3
WGK Германия	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Бележка за опасност	Дразнещ/Силно токсичен
TSCA	T
Клас на опасност	6.1
PackingGroup	III
HS код	29335995
Данни за опасни вещества	51-21-8(Данни за опасни вещества)
Токсичност	LD50 перорално при заек: 230 mg/kg

Информация за MSDS

Доставчик	език
5-Флуоропиримидин-2,4-дион	Английски
Сигма Олдрич	Английски
АКРОС	Английски
АЛФА	Английски

5-Употреба и синтез на флуороурацил

Антиметаболит	5-флуороурацил е съкращение от флуороурацил и е пиримидинов антиметаболит, 5-флуороурацил като флуороурацил за пиримидинови антиметаболити, понастоящем е клинично често използвано лекарство за химиотерапия, което има ефект върху пролиферацията, може да предотврати образуването на тимин, инхибирането на ДНК биосинтеза, като по този начин инхибира растежа на раковите клетки. Клинично се използва за лечение на стомашно-чревни тумори, като рак на стомаха, рак на дебелото черво, рак на черния дроб и т.н. При рак на гърдата, рак на яйчниците, рак на белия дроб, рак на пикочния мехур, рак на шийката на матката, рак на панкреаса и др. Швейцарското производство на мехлем за лечение на рак на кожата, съдържащ 5% от стоките, използван главно за актинични кератози и сенилна кератоза, предракови дерматити, единичен и множествен плитък базалноклетъчен карцином, радиоактивна кожна лезия на карцином и повърхностен базалноклетъчен карцином. 5-флуороурацил първи променя за 5-флуоро 2 дезокси урея пиримидин нуклеотиди in vivo и инхибиране на тимидилат синтаза, блокирайки трансформацията на урея пиримидин дезоксирибонуклеотид тимидин, което засяга биосинтезата на ДНК. В същото време, това може да бъде включване в РНК чрез блокиране на урея етил пиридин и суроватъчна киселина е включена в РНК за директно инхибиране на синтеза на РНК. Това лекарство е главно в чернодробния метаболизъм, повечето от разградените до въглероден диоксид, отделяни от дишането, рядко се отделят от урината. След перорален прием абсорбцията е различна; вена след приложение, концентрациите в плазмата бързо спадат за два часа; статична бележка в рамките на 30 минути може да пристигне в цереброспиналната течност (CSF) и да се поддържа в продължение на 3 часа; токсичността при продължителна интравенозна инфузия е по-лека от интравенозната инжекция; вена на ефекта на лекарството се сравнява с пероралния висок. Токсичността на 5-флуороурацил върху пролиферацията е по-голяма от непролифериращите клетки, но няма очевидна специфичност на клетъчния цикъл. Резистентността към 5-FU може да увеличи основната активност на липсващия ензим или активността на тимидилат синтетазата. Горната информация е редактирана от Chemicalbook Hayan.
Фармакокинетика	Поради нестабилността на абсорбцията на 5-флуороурацил, конвенционалният перорален (в Европа може да се получи от перорален препарат). Общо интравенозно приложение. Можем също така да приемем трансартериално приложение, за да достигнем директно до тумора (напр. чернодробни метастази през чернодробна артерия) и да инжектираме директно в инфилтрационната течност в телесната кухина (като рак на яйчниците). Плазменият полуживот при интравенозно инжектиране е 7,5~10 минути, след 3 часа лекарството в плазмата не се проверява и не се променя. Вътреклетъчните нива на лекарството продължават много по-дълго. Флуороурацилът в черния дроб се използва за метаболизма; 60~80% за 8~12 часа като респираторно отделяне на въглероден диоксид и 15% за 6 часа технически непроменени от отделянето на урина. Лекарството може да влезе в ексудата и цереброспиналната течност (CSF). Съществува метод за определяне на плазмен флуороурацил.
Показания	Той е клиничен за рак на гърдата, рак на храносмилателния тракт, рак на яйчниците и първичен бронхогенен белодробен аденокарцином, адювантна химиотерапия и палиативни грижи; е също така при лечението на злокачествен хидатидиформен мол, хориокарцином, серозен рак на излив при рак на пикочния мехур и злокачествен тумор на главата и шията и химиотерапевтични лекарства за рак на черния дроб. Дерматологичен локален унгвент, съдържащ 5% 5-флуороурацил, се използва при лечението на актинична кератоза, актиничен хейлит, болест на Боуен, еритроплазия на Кейра, боуеноидна папулоза, заострени кондиломи, витилиго, амилоидоза на лишеи, дисеминирана повърхностна порокератоза, брадавици, плоски брадавици , псориазис, цвят на суха кожа, повърхностен базалноклетъчен епителиом таблица и др.; интралезионна инжекция при лечението на келоид кератоакантома.
Лекарствено взаимодействие	Преди да използвате това лекарство, първо се използва метотрексат, образуването на 5-флуороурацил нуклеотид се увеличава чрез увеличаване на съдържанието на вътреклетъчния фосфорибозил пирофосфат. Алопуринолът може да промени ролята на флуороурацил. Неговите метаболити, оксипуринол, могат да инхибират оротат фосфорибозил трансферазата и по този начин да намалят токсичността и да подобрят терапевтичния индекс. Увеличаването на тимидин и друга нуклеозидна комбинация от флуороурацил и РНК и тимидин от дихидропиримидин дехидрогеназа може да забави разграждането на флуороурацил. Въпреки това лекарствената комбинация не е подобрила значително клиничния ефект досега.
Странични реакции и предпазни мерки	Основният токсичен ефект на флуороурацил засяга стомашно-чревния тракт и системата за генериране на кръвни клетки. Анорексията, гаденето и повръщането са чести. Стоматит, фарингоезофагеално възпаление и диария са индикация за абстиненция, в противен случай ще има сериозни орофарингеални и чревни язви. Интравенозното приложение на стомашно-чревна токсичност често е ограничаваща доза. Напротив, огромни дози интравенозно инжектиране, намаляването на белите кръвни клетки е ограничаваща дозата токсичност. Нисък брой бели кръвни клетки често се появява при лекарства за първи път след 7 до 14 дни. Тромбоцитопенията не е твърде очевидна, появява се на 7~17. Необходимо е проследяване на броя на кръвните клетки. Други нежелани реакции са косопад, дерматит и успокояване на пигмента. Имаше остър и хроничен конюнктивит. Обратима церебеларна атаксия се среща при 1% от пациентите, вероятно е свързана с дозата, възниква по всяко време на процеса на лечение (често няколко месеца по-късно). След церебеларните признаци абстиненцията може да продължи няколко седмици. Миокардна исхемия понякога се появява при 5-FU интравенозно вливане. Лекарството при животни се причинява от ненормално и може да бъде канцерогенно. Увреждане на чернодробната функция на пациенти (напр. обширни чернодробни метастази) флуороурацил трябва да се намали; Хранителният статус на пациенти с лошо лекарство трябва да бъде внимателен. Използването на ежедневно интермитентно интравенозно капково вливане за 4~5 дни може значително да намали токсичните ефекти на кръвта. Въпреки това, резултатите от клиничните изследвания означават бързо инжектиране или интравенозно капково приложение при лечението на превъзходство. Дългосрочната интравенозна капкова инфузия може да бъде придружена от болка, еритема и лющене на кожата на цялостен синдром ръка-крак. Това лекарство към FDA бременност категория D.
Флуорофур	Флуорофурът е производно на флуоро-урея-пиримидин и ефектът е подобен на флуороурацила, но химиотерапевтичният индекс е двойно по-висок от флуороурацила и токсичността е само 1/4 до 1/6 на флуороурацила. Подходящ е при рак на стомашно-чревния тракт и рак на гърдата. Съществуват орални, интравенозни и анални супозитории в три форми.
Химическо свойство	Представлява бял или бял кристален прах. Mp е {{0}} степен (разлагане), 0,1 mol/L разтвор на солна киселина има максимална абсорбция при 265 nm дължина на вълната. Той е слабо разтворим във вода и етанол, неразтворим в хлороформ и етер, разтворим в разредена солна киселина и разтвор на натриев хидроксид. Средна токсичност, LD50 (мишка, ip) е 230 mg/kg.
Употреби	1. Използва се за биохимични изследвания и противотуморни лекарства. 2. Това е противотуморно лекарство, използвано също за синтез на флуцитозин. 5-флуороурацилът може да се използва при изследване на ориз в биохимични изследвания, диференциация на ушите, генетично метаболитно измерване, изследване на развитието на растежа на растенията. 3. Използва се при рак на храносмилателната система, рак на главата и шията, гинекологичен рак, рак на белия дроб, рак на черния дроб, лечение на рак на пикочния мехур и рак на кожата. 4. Антиметаболитни противотуморни лекарства. 5. Антитуморни лекарства. Има известен ефект върху различни тумори, като рак на храносмилателния тракт, рак на гърдата, рак на яйчниците, хорионепителен рак, рак на шийката на матката, хепатоцелуларен карцином, рак на пикочния мехур, рак на кожата (локално), левкоплакия (локално) и др. Главно нежелани реакции са трансплантация на костен мозък, реакция на храносмилателния тракт, сериозни хора могат да имат диария, локален флебит на мястото на инжектиране, някои от които имат реакции на нервната система като церебеларна дегенерация и атаксия. Курсът на лечение трябва стриктно да проверява кръвта.
Методи на производство	1. Получава се чрез флуорид етилацетат чрез кондензация, циклизация и хидролиза. (1). Кондензация, циклизация. Натриевият метоксид се въвежда в сух реакционен съд от неръждаема стомана, като се разбърква под вакуум до натриев метоксид в бял прах, охлажда се до 50 градуса, добавя се толуен, след това се охлажда до под 10 градуса, като се изпуска етилформиат. След добавянето остава под 10 градуса, капе се етил флуороацетат. Напълно, при около 30 градуса реакция на разбъркване за 8 часа. Статично, получава се бледожълта гъста смес. В продукта на кондензация, добавяне на метанол и метил изобутил урея сулфат, разбъркване и нагряване до 66-70 степен, реакция на обратен хладник за 6 часа. Атмосферно възстановяване на метанол до реакционния материал, показващ рядка паста, след което вакуумно дестилиран до вискозно състояние. Нагряване, разтваряне във вода, добавяне на активен въглен, филтриране и филтрат с концентрирана солна киселина до pH 3-4, кристализация, охлаждане и филтриране, използвайте студена вода за измиване на филтърната утайка, използване на вряща вода за регулиране на плазменото потапяне до разпознаване, филтриране, промиване с вода, сушене, до 5-флуороурацил (-4-хидрокси-2-четири кислороден пиримидин C5H5FN2O2. (2). Хидролизата на продукта на циклизиране 5-флуоро{ {18}}хидрокси-2-метокси пиримидин и добавяне на 20% солна киселина при 60 градуса се хидролизират за 4 часа, след обработка за получаване на 5-флуороурацил. 2. 2-метилтио-5-флуороурацил се намира в киселинни условия и рефлуксна система, за да се получи 5-флуороурацил.
Описание	5-Флуороурацил (5-FU) е пролекарствена форма на инхибитора на тимидилат синтазата флуородезоксиуридилат (FdUMP). Той също така се превръща в активните метаболити FUTP и FdUTP, които предизвикват съответно увреждане на РНК и ДНК.In vivo, 5-FU (15 mg/kg), когато се прилага в комбинация с доцетаксел, намалява растежа на тумора в B88 и CAL 27 модели на орален плоскоклетъчен карцином (OSCC) на миши ксенотрансплант. Състави, съдържащи 5-FU, се използват при лечението на колоректален рак, рак на гърдата, стомаха и панкреаса.
Химични свойства	Бял или почти бял кристален прах
Химични свойства	Флуороурацилът е бяло кристално твърдо вещество. Практически без мирис.
Инициатор	Efudex, Roche, САЩ, 1962 г
Употреби	5-Флуороурацил се използва като противотуморен агент при лечението на рак на ануса, гърдата, колоректален рак, рак на хранопровода, стомаха, панкреаса и рак на кожата. Намира приложение като самоубийствен инхибитор поради необратимото инхибиране на тимидилат синтазата. Използва се и при лечение на актинични кератози и болест на Боуен. Освен това, той служи като мощен антинеопластичен агент при клинична употреба. В допълнение към това, той действа като инхибитор на синтеза на ДНК.
Употреби	антинеопластичен, пиримидинов антиметаболит
Употреби	5-Флуороурацилът е активен метаболит на доксифлуридин (D556750).
Употреби	Мощен антинеопластичен агент в клинична употреба. Също инхибитор на синтеза на ДНК
Показания	Флуороурацил (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) е халогениран пиримидинов аналог, който трябва да се активира метаболитно. Активният метаболит, който инхибира синтеза на ДНК, е дезоксирибонуклеотидът 5-флуоро-2'деоксиуридин-S'-фосфат (FdUMP). 5- Флуороурацилът е селективно токсичен за пролифериращите, а не за непролифериращите клетки и е активен както в G1-, така и в S-фазите. Целевият ензим, инхибиран от 5-флуороурацилфлуороурацил, е тимидилат синтетаза. метилентетрахидрофолат дихидрофолат Донорният въглерод кофактор за тази реакция е N⁵,N¹⁰метилентетрахидрофолат, който се превръща в дихидрофолат. Редуцираният фолатен кофактор заема алостерично място на тимидилат синтетазата, което позволява ковалентното свързване на 5-FdUMP към активното място на ензима.
Определение	ChEBI: 5-флуороурацилът е нуклеобазен аналог, който е урацил, в който водородът в позиция 5 е заменен с флуор. Това е антинеопластичен агент, който действа като антиметаболит - след преобразуване в активния дезоксинуклеотид, той инхибира синтеза на ДНК (като блокира превръщането на дезоксиуридиловата киселина в тимидилова киселина от клетъчния ензим тимидилат синтетаза) и така забавя растежа на тумора. Той играе ролята на ксенобиотик, замърсител на околната среда, радиосенсибилизиращ агент, антинеопластичен агент, имуносупресивен агент и антиметаболит. Това е нуклеобазен аналог и органофлуорно съединение. Функционално е свързан с урацил.
Производствен процес	Смес от 200 грама (2 мола) сух натриев флуороацетат и 442 грама (2.86 мола) диетилсулфат се нагряват под обратен хладник в продължение на 31? часа в маслена баня. След това реакционната смес се дестилира през фракционираща колона, като се получават 177,3 грама суров етил флуороацетат, имащ обхват на кипене от 116 градуса до 120 градуса. Материалът се дестилира отново през фракционираща колона, като се получава пречистен етил флуороацетат, кипящ при 114 градуса до 118 градуса. В 2-литрова, 3-гърлена колба с кръгло дъно, снабдена с бъркалка, капеща фуния и обратен хладник, се поставят 880 ml абсолютен диетилов етер и 47,6 грама (1,22 mol) калий, нарязан на парчета от 5 мм, беше суспендиран там. 220 ml абсолютен етанол се добавят на капки при разбъркване, при което топлината на реакцията предизвиква кипене. За да се получи пълно разтваряне на калия, сместа накрая се нагрява под обратен хладник на парна баня. След това реакционната смес се охлажда в ледена баня и смес от 135 грама (1,22 мола) етил флуороацетат и 96,4 грама (1,3 мола) прясно дестилиран етил формиат се добавя на капки, докато се разбърква и охлажда, за период от 2 ? часа. След завършване на добавянето на етилформиата, реакционната смес се разбърква за допълнителен час, докато се охлажда, и след това се оставя да престои една нощ при стайна температура. След изтичане на това време образувалата се кристална утайка се филтрира чрез изсмукване, промива се с диетилов етер и се изсушава във вакуумен ексикатор. Продуктът се състои основно от калиев енолат на етил флуоромалоналдехидат (алтернативна номенклатура, калиевата сол на етилов естер на флуоромалоналдехидна киселина). Смес от 103,6 грама (0.6 mol) от прясно приготвения калиев енолат на етил флуоромалоналдехидата, 83,4 грама (0.3 mol) Smethylisothiouronium сулфат и 32,5 грама ( 0,6 mol) натриев метоксид се нагряват под обратен хладник при разбъркване в 1500 ml абсолютен метанол. Първоначално реагентите се разтварят до голяма степен, но много скоро след това се появява утаяване. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа и в края на това време се изпарява до сухо във вакуум. Остатъкът се третира с 280 ml вода; се наблюдава непълно разтваряне. Получената смес се избистря чрез филтруване през въглен. Филтратът се подкислява (до слаба конго червена киселинна реакция) чрез добавяне на концентрирана водна солна киселина, съдържаща 37% тегловни НС1 (необходими 48 ml). Материалът, който кристализира от подкисления разтвор, се филтрува, промива се от сулфати с вода и се суши при 100 градуса, като се получава суров Smethyl етер на 2-thio-5-fluorouracil, притежаващ диапазон на топене от 202 градуса до 221 градуса. Последният материал беше прекристализиран чрез разтварянето му в 2,035 ml кипящ етилацетат и охлаждане до -20 градуса, при което се получава S-метилов етер на 2-тио-5флуороурацил, MP 230 градуса до 237 градуса, в достатъчно чисто състояние, за да може да се използва директно за следващата стъпка. Проба от материала беше прекристализирана от вода (алтернативно от етилацетат), като по този начин се повиши точката на топене до 241 градуса до 243 градуса. За анализ материалът беше допълнително пречистен чрез сублимиране във вакуум при 140 градуса до 150 градуса /0,1 mm Разтвор на 10.0 грама пречистен S-метилов етер на 2-тио-5-флуороурацил, MP 230 градуса до 237 градуса, в 150 ml концентриран воден разтвор на хлороводородна киселина (съдържаща приблизително 37% тегловни НС1) се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се изпарява във вакуум. Кристалният кафеникав остатък се прекристализира от вода. Полученият прекристализиран продукт беше допълнително пречистен чрез сублимация във вакуум при 190 градуса до 200 градуса (температура на банята)/0.1 mm налягане. Получава се 5-флуороурацил, под формата на безцветни или розово-кафяви кристали, т.т. 282 градуса до 283 градуса (с разлагане).
Име на марката	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Адруцил (Sicor); Карак (Санофи Авентис); Efudex (Valeant); Флуороплекс (Алерган).
Терапевтична функция	Химиотерапия при рак
Референция(и) за синтез	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, p. 457, 1983 гDOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, p. 277, 1980 гDOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Общо описание	Лекарството се предлага във флакон от 500-mg или 10-mL за интравенозна употреба и като 1% и 5% крем за локално приложение. 5-FU се използва при лечението на няколко вида карцином, включително рак на гърдата, колоректален рак, рак на стомаха, рак на панкреаса и локално приложение при базалноклетъчен рак на кожата. Механизмът на действие включва инхибиране на ензима TS от дезоксирибосемонофосфатния метаболит 5-FdUMP. Метаболитът трифосфат е включен в ДНК, а рибозетрифосфатът в РНК. Тези включвания в растящите вериги водят до инхибиране на синтеза и функцията на ДНК и РНК. Резистентността може да възникне в резултат на повишена експресия на TS, понижени нива на намален фолатен субстрат5, 10-метилентетрахидрофолат или повишени нива на дихидропиримидиндехидрогеназа. Дихидропиримидин дехидрогеназата е основният ензим, отговорен за 5-FU катаболизма. Бионаличността след перорална абсорбция е непостоянна. Прилагането на 5-FU чрез IV води до високи концентрации на лекарството в костния мозък и черния дроб. Лекарството се разпространява в централната нервна система (ЦНС). Значимите лекарствени взаимодействия включват повишена токсичност и антитуморна активност на 5-FU след предварително лечение с левковорин. Токсичността включва ограничаваща дозата миелосупресия, мукозит, диария и синдром ръка-крак (изтръпване, болка, еритема, сухота, обрив, подуване, повишена пигментация, промени в ноктите, пруритус на ръцете и краката).
Общо описание	Бял до почти бял кристален прах; практически без мирис. Използва се като антинеопластично лекарство, химиостерилант за насекоми.
Въздушни и водни реакции	Неразтворим във вода.
Профил на реактивност	5-Флуороурацилът може да е чувствителен към продължително излагане на светлина. Разтворите се обезцветяват при съхранение. 5-Флуороурацилът може да реагира с окислители и силни основи. Несъвместим с метотрексат натрий.
Опасност	Съмнителен канцероген.
Опасно за здравето	Минималната токсична доза при хора е приблизително 450 mg/kg (обща доза) за 30 дни за погълнатото лекарство. Интравенозната минимална токсична доза при хора е обща доза от 6 mg/kg за три дни. Понижаване на белите кръвни клетки се наблюдава след интравенозно приложение на обща доза от 480 mg/kg за 32 дни. Съобщавани са случайни невропатия и сърдечна токсичност. Да не се използва по време на бременност. Пациенти с увредена чернодробна или бъбречна функция, с анамнеза за облъчване на таза с високи дози или предишна употреба на алкилиращи агенти трябва да се лекуват с изключително внимание. Пациенти с хранителни дефицити и белтъчен дефицит имат намалена толерантност към 5-флуороурацил.
Опасност от пожар	Отделя много токсични изпарения от флуориди и азотни оксиди при нагряване до разлагане. Избягвайте разлагащата се топлина.
Биологична активност	Противораково средство. Метаболизира се до образуване на флуородезоксиуридин монофосфат (FdUMP), флуородеоксиуридин трифосфат (FdUTP) и флуороуридин (FUTP). FdUMP инхибира тимидилат редуктазата, причинявайки намаляване на синтеза на dTMP. FUTP и FdUTP са погрешно инкорпорирани съответно в РНК и ДНК.
Биохимични/физиолични действия	Мощен антитуморен агент, който повлиява синтеза на пиримидин чрез инхибиране на тимидилат синтетазата, като по този начин изчерпва вътреклетъчните dTTP пулове. Той се метаболизира до рибонуклеотиди и дезоксирибонуклеотиди, които могат да бъдат включени в РНК и ДНК. Третирането на клетки с 5-FU води до натрупване на клетки в S-фаза и е доказано, че индуцира p53 зависима апоптоза.
Механизъм на действие	5-Флуороурацилът (FU) се превръща вътреклетъчно в няколко активни метаболита: флуородезоксиуридин монофосфат (FdUMP), флуородеоксиуридин трифосфат (FdUTP) и флуороуридин трифосфат (FUTP). Активните метаболити на 5-FU нарушават синтеза на РНК (FUTP), инхибират действието на тимидилат синтазата (TS) – нуклеотиден синтетичен ензим (FdUMP) – и могат също така да бъдат директно неправилно включени в ДНК (FdUTP). Ограничаващият скоростта ензим в 5-FU катаболизма е дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), която превръща 5-FU в дихидрофлуороурацил (DHFU). Над 80% от приложената 5-FU обикновено се катаболизира основно в черния дроб, където DPD се експресира в изобилие. 5-Флуороурацил (5-FU) се превръща в три основни активни метаболита: (1) флуородезоксиуридин монофосфат (FdUMP), (2) флуородеоксиуридин трифосфат (FdUTP) и (3) флуороуридин трифосфат (FUTP). Основният механизъм на 5-активиране на FU е превръщането във флуороуридин монофосфат (FUMP) или директно чрез оротат фосфорибозил трансфераза (OPRT), или индиректно чрез флуороуридин (FUR) чрез последователното действие на уридин фосфорилаза (UP) и уридин киназа ( Великобритания). След това FUMP се фосфорилира до флуороуридин дифосфат (FUDP), който може да бъде или допълнително фосфорилиран до активния метаболит флуороуридин трифосфат (FUTP), или превърнат във флуородеоксиуридин дифосфат (FdUDP) от рибонуклеотидна редуктаза (RR). На свой ред, FdUDP може да бъде фосфорилиран или дефосфорилиран, за да генерира съответно активните метаболити FdUTP и FdUMP. Алтернативен път на активиране включва катализирано от тимидин фосфорилаза превръщане на 5-FU във флуородезоксиуридин (FUDR), който след това се фосфорилира от тимидин киназа (TK) до инхибитора на тимидилат синтазата (TS), FdUMP. Дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD)-медиирано превръщане на 5-FU в дихидрофлуороурацил (DHFU) е ограничаващата скоростта стъпка на 5-FU катаболизма в нормални и туморни клетки.
Механизъм на действие	Друго предложено действие за 5-флуороурацил може да включва включването на нуклеотида 5-флуороуридин трифосфат (5-FUTP) в РНК. Цитотоксичната роля на тези „измамни“ 5-флуороурацил-съдържащи РНК не е добре разбрана. Идентифицирани са няколко възможни механизма на резистентност към 5-флуороурацил, включително повишен синтез на целевия ензим, променен афинитет на тимидилат синтетаза към FdUMP, изчерпване на ензимите (особено уридин киназа), които активират 5-флуороурацил до нуклеотиди , увеличаване на групата на нормалния метаболит дезоксиуридилова киселина (dUMP) и повишаване на скоростта на катаболизъм на 5-флуороурацил. Лекарството се прилага перорално, но абсорбцията по този път е непостоянна. Плазменият полуживот на 5- флуороурацил след интравенозно инжектиране е 10 до 20 минути. Лесно навлиза в CSF. По-малко от 20% от изходното съединение се екскретира в урината, а останалата част се метаболизира до голяма степен в черния дроб.
Фармакология	Локалните възпалителни реакции, характеризиращи се с еритема, оток, образуване на крусти, парене и болка, са чести (и, според някои, желателни), но могат да бъдат сведени до минимум чрез намалена честота на приложение или използване в комбинация с локален кортикостероид.
Клинична употреба	5-Флуороурацил (Efudex, Fluoroplex) е антиметаболит, използван за локално лечение на актинични кератози. Също така е полезен за лечение на повърхностни базалноклетъчни карциноми, когато конвенционалните хирургични методи са непрактични.
Клинична употреба	5-Флуороурацилът (FU) се използва широко при лечението на редица видове рак, включително рак на гърдата и рак на аерохраносмилателния тракт, но е имал най-голямо въздействие при колоректален рак. 5-Базираната на FU химиотерапия подобрява общата преживяемост без заболяване на пациенти с резециран колоректален рак в стадий III. Независимо от това, нивата на отговор за 5-FU-базирана химиотерапия като лечение от първа линия за напреднал колоректален рак са само между 10 и 15%. Комбинацията от 5-FU с по-нови химиотерапии, като иринотекан и оксалиплатин, е подобрила нивата на отговор при напреднал колоректален рак до между 40 и 50%.
Клинична употреба	5-Флуороурацил се използва в няколко комбинирани схеми за лечение на рак на гърдата. Той също така има палиативна активност при стомашно-чревни аденокарциноми, включително тези, произхождащи от стомаха, панкреаса, черния дроб, дебелото черво и ректума. Други тумори, при които се съобщава за някои антитуморни ефекти, включват карциноми на яйчниците, шийката на матката, орофаринкса, пикочния мехур и простатата. Кремът с 5-флуороурацил за локално приложение е полезен при лечението на премалигнени кератози на кожата и повърхностни базалноклетъчни карциноми, но не трябва да се използва при инвазивен рак на кожата.
Странични ефекти	Пациентите с генетичен дефицит на този ензим ще изпитат по-изразен ефект от това лекарство и са изложени на значителен риск от токсичност, ограничаваща употребата. Като цяло жените изчистват флуороурацил по-бързо от мъжете. Обикновено не се налага коригиране на дозата при чернодробна или бъбречна дисфункция. Основните токсичности са свързани с потискане на костния мозък, стоматит/езофагофарингит и потенциална стомашно-чревна язва. Гаденето и повръщането са чести. Разтворите на флуороурацил са чувствителни към светлина, но обезцветените продукти, които са били правилно съхранявани и защитени от светлина, все още са безопасни за употреба.
Профил на безопасност	Отрова чрез поглъщане, интраперитонеално, подкожно и интравенозно. Умерено токсичен при родителски и ректален път. Експериментални тератогенни и репродуктивни ефекти. Човешки системни ефекти: промени в ЕКГ, промени в костния мозък, сърдечни, белодробни и стомашно-чревни ефекти. Докладвани са данни за човешки мутации. Дразни човешката кожа. Съмнителен канцероген. При нагряване до разлагане той отделя много токсични изпарения от Fand NOx.
Синтез	Флуороурацил, 4-флуороурацил (30.1.3.3), се получава чрез кондензиране на етилов естер на флуорооцетна киселина с етилформиат в присъствието на калиев етоксид, образувайки хидрокси-метиленфлуорооцетен естер (30.3.1), който се циклизира чрез взаимодействие с S-метил изотиокарбамид до 2-метилтио-4-хидрокси-5-флуоропиримидин, който впоследствие се хидролизира от солна киселина до флуороурацил (30.1.3.3). Алтернативен метод за синтезиране на5-флуороурацид е директното флуориране на урацил с флуор или трифлуорометилхипофлуорид.
Потенциално излагане	Този материал се използва като антинеопластично лекарство за лечение на рак и като химиостерилант за насекоми.
Ветеринарни лекарства и лечения	5-флуороурацил е мощен цитотоксичен химиотерапевтичен агент, използван за локална терапия на плоскоклетъчен карцином на лимбалните коне и на клепачите. Използва се и като антиметаболит за ограничаване на фиброзата по тялото на гониоимплантни устройства, използвани за изкуствено шунтиране на вътреочна течност от окото при глаукома, както и за подобряване на дългосрочното филтриране на импланта. 1% разтвор се прилага върху засегнатото око три пъти дневно.
Лекарствени взаимодействия	Потенциално опасни взаимодействия с други лекарства Антикоагуланти: вероятно засилва ефекта на кумарините. Антипсихотици: избягвайте едновременната употреба с клозапин, повишен риск от агранулоцитоза. Цитотоксични: избягвайте с панитумумаб. Фолиева киселина: повишена токсичност на флуороурацил - избягвайте. Метронидазол и циметидин инхибират метаболизма (повишена токсичност). Темопорфин: повишена фоточувствителност на кожата с локален флуороурацил
Първа помощ	Ако този химикал попадне в очите, незабавно свалете всички контактни лещи и ги напоявайте незабавно за поне 15 минути, като от време на време повдигате горните и долните клепачи. Незабавно потърсете медицинска помощ. Ако този химикал влезе в контакт с кожата, свалете замърсеното облекло и незабавно измийте със сапун и вода. Незабавно потърсете медицинска помощ. Ако този химикал е бил вдишан, отстранете експозицията, започнете спасително дишане (като използвате универсални предпазни мерки, включително маска за реанимация), ако дишането е спряло и CPR, ако сърдечната дейност е спряла. Прехвърлете незабавно до медицинско заведение. Когато този химикал бъде погълнат, потърсете медицинска помощ. Дайте големи количества вода и предизвикайте повръщане. Не карайте човек в безсъзнание да повръща. Дръжте жертвата тиха и поддържайте нормална телесна температура.
Метаболизъм	След интравенозно инжектиране флуороурацил се изчиства бързо от плазмата. Разпределя се в телесните тъкани и течности и изчезва от плазмата в рамките на около 3 часа. В рамките на целевата клетка флуороурацилът се превръща в 5-флуороуридин монофосфат и флоксуридин монофосфат (5-флуородезоксиуридин монофосфат), като първият претърпява превръщане в трифосфат, който може да бъде включен в РНК, докато вторият инхибира тимидилат синтетазата. Около 15% от интравенозната доза се екскретира непроменена в урината в рамките на 6 часа. Приблизително 80% се инактивира главно в черния дроб и се катаболизира чрез дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) подобно на ендогенния урацил, 60-80% се екскретира като дихателен въглероден диоксид; урея и други метаболити също се произвеждат и 2-3% от жлъчната система
съхранение	Съхранявайте при +4 градуса
Доставка	UN2811 Токсични твърди вещества, органични, номера, клас на опасност: 6.1; Етикети: 6.1-Отровни материали, изисква се техническо име.
Несъвместимости	Несъвместим с окислители (хлорати, нитрати, пероксиди, перманганати, перхлорати, хлор, бром, флуор и др.); контактът може да причини пожар или експлозия. Да се пази от алкални материали, силни основи, силни киселини, оксокиселини, епоксиди, натриев метотрексат, източници на топлина.
Препратки	1) Schlisky (1998), Биохимична и клинична фармакология на 5-флуороурацил; Онкология, 12 13

5-Продукти и суровини за получаване на флуороурацил

Сурови материали	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-ФЛУООРОТНА КИСЕЛИНА ХИДРАТ 98
Продукти за приготвяне	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Барбитурова киселина

Популярни тагове: 5-флуороурацил, Китай 5-флуороурацил производители, доставчици, фабрика

Един чифт: Не

Следваща: N,9-диацетилгуанин

Може да харесаш също

Изпрати запитване